港中大學(xué)者研發(fā)新型核糖核酸納米顆粒自發(fā)靶向及穩(wěn)定動脈粥樣斑塊 為心血管疾病治療開拓新路

（左起）論文第一作者、工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)系博士畢業(yè)生柏芊芊博士，以及兩位論文指導(dǎo)老師﹕工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)系副教授蔡宗衡教授、醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院助理教授田小雨教授。 

動脈粥樣硬化導(dǎo)致的血管阻塞是引發(fā)中風(fēng)和缺血性心臟病的常見原因。然而，常規(guī)治療如外科手術(shù)具入侵性，服食降脂類藥物只能減慢病情惡化。基因調(diào)控是一種新興治療動脈粥樣硬化的方法，可是基因藥物遞送往動脈粥樣斑塊的效率仍有不足。有見及此，香港中文大學(xué)（港中大）工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)系副教授蔡宗衡教授及其團隊，研發(fā)了一款新型核糖核酸（RNA）納米顆粒，為治療動脈粥樣硬化提供安全有效的潛在方案。

本次研究證明了這種RNA納米顆粒能自發(fā)靶向斑塊細(xì)胞的受體及遞送基因至斑塊，同時調(diào)控與斑塊形成相關(guān)的基因，在不引起嚴(yán)重毒性情況下減少和穩(wěn)定斑塊，有望為核酸納米科技應(yīng)用于心血管疾病治療開拓新路。這項研究與醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)學(xué)院助理教授田小雨教授合作，而有關(guān)研究成果已發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《美國國家科學(xué)院院刊》（The Proceedings of the National Academy of Sciences）。

現(xiàn)有治療方法具局限性

"動脈粥樣硬化"是一種慢性炎癥，主要由高血脂水平誘發(fā)。當(dāng)動脈壁內(nèi)積聚脂肪、膽固醇和免疫細(xì)胞便會形成斑塊，令血管變窄，阻塞血流。如斑塊破裂會形成血栓，令大腦或心臟較細(xì)的血管阻塞，引發(fā)中風(fēng)或缺血性心臟病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織，中風(fēng)和缺血性心臟病在2020年的全球死亡率分別高達(dá) 11% 和 16%。自1960年代起，心臟疾病一直是香港的第三號殺手。

治療動脈粥樣硬化的常見治療方法包括外科手術(shù)，如擴張狹窄動脈血管的球囊血管成形術(shù)、清除硬塊的動脈內(nèi)膜切除術(shù)等，但手術(shù)始終具入侵性，且未能有效減少體內(nèi)多個部位的斑塊。另一方法是服用降脂類藥物（例如他汀類），但這些藥物只能減慢病情惡化。

以核酸納米科技解決基因遞送技術(shù)瓶頸

基因調(diào)控是一種治療動脈粥樣硬化的新興方法，但現(xiàn)有技術(shù)在遞送基因至斑塊的效率仍然不足。現(xiàn)有動脈粥樣硬化的納米藥物大多使用帶正電的載體與需要遞送的基因透過靜電作用復(fù)合，從而把基因遞送到斑塊細(xì)胞。然而，這些納米藥物的尺寸通常大于100 納米，經(jīng)靜脈注射后遞送過程中容易被肝臟和脾臟率先過濾掉，而且它們帶有正電，有機會引發(fā)體內(nèi)細(xì)胞毒性。

放置于水溶液的新型核糖核酸納米顆粒。

為了克服基因遞送的技術(shù)瓶頸，蔡教授的團隊利用核酸納米科技研發(fā)了一款新型RNA納米顆粒用于斑塊遞送。它呈球體狀，大小約70納米，核心是生物兼容的氧化鐵納米顆粒，外層由約三百條"microRNA-146a"寡核苷酸連接組成，其中"microRNA-146a"有助調(diào)節(jié)與動脈粥樣硬化形成相關(guān)的促炎癥通路。這種RNA納米顆粒不需要帶正電的轉(zhuǎn)染劑協(xié)助，也能自發(fā)進入斑塊細(xì)胞，從而促進microRNA-146a的胞內(nèi)遞送。

本次研究實驗結(jié)果顯示，將新型RNA納米顆粒靜脈注射至有動脈粥樣硬化斑塊的小鼠后，納米顆粒會自發(fā)靶向斑塊細(xì)胞的受體，并傾向進入會促進斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。論文第一作者、工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)系博士畢業(yè)生柏芊芊博士補充﹕"這種獨特的自發(fā)靶向受體的特質(zhì)，讓高達(dá)注射劑量1.2%的RNA納米顆粒成功累積在斑塊中，在納米醫(yī)藥領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。"

新型RNA納米顆粒呈球體狀，核心是生物兼容的氧化鐵納米顆粒，以聚乙二醇涂層包裹，外層是由約三百條"microRNA-146a"寡核苷酸連接組成。RNA納米顆粒經(jīng)靜脈注射后可在動脈粥樣硬化斑塊中積聚，并進入斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。

RNA納米顆粒外層以microRNA連接組成，以靜脈注射到患有動脈粥樣硬化的小鼠體內(nèi)后，它能令納米顆粒更有效地遞送至斑塊。

靜脈注射RNA納米顆粒  緩解動脈粥樣硬化

另外，實驗亦證明了將RNA納米顆粒多次注射到有動脈粥樣硬化斑塊的小鼠中，可有效減少和穩(wěn)定斑塊，同時下調(diào)與動脈粥樣硬化形成相關(guān)的免疫反應(yīng)及血管炎癥基因。經(jīng)過四個星期的治療后，RNA納米顆粒沒有大量積聚在主要內(nèi)臟或引起嚴(yán)重毒性。

將RNA納米顆粒多次注射到有動脈粥樣硬化斑塊的小鼠中，可使主動脈中的斑塊面積減少約 30%。 

田小雨教授表示﹕"本次研究結(jié)果意味著這種RNA納米顆粒可安全有效地治療動脈粥樣硬化，成為具備靶向和治療斑塊雙重功能的RNA納米藥物。"

蔡宗衡教授續(xù)說﹕"這項研究突顯了核酸納米科技在治療心血管疾病的前景。我們將會與港中大醫(yī)學(xué)院繼續(xù)合作，進一步在大型動物中驗證新型RNA納米顆粒的安全性和療效，最終為心血管疾病患者提供一種安全有效的納米藥物。"

研究項目獲香港研究資助局、港中大校長備用基金、港中大周毓浩創(chuàng)新醫(yī)學(xué)技術(shù)中心、國家自然科學(xué)基金委員會及裘槎基金會"裘槎前瞻科研大獎"資助。

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田小雨教授目前在深圳研究院承擔(dān)的項目：

1.NSFC-面上項目-內(nèi)皮細(xì)胞Smad4參與米色脂肪形成的作用與機制32071145

原文轉(zhuǎn)載自[香港中文大學(xué) CUHK] 公眾號 (ID:CUHK-Official)